上海有机所在可见光引发的生物相容反应研究中

唑吡旦是一个作用快、效果好、副作用轻的非苯类新型镇静催眠药,最先是由法国Sanofi-Aventis公司开发,已先后在法国、美国和英国等十几个国家上市,在世界各地作为镇静催眠药广泛使用,有逐步取代苯类药物的趋势。在2016年全球最畅销的前200种药物分子中,其排名第28位,每年拥有巨大的销售额。其专利保护法使用溴代对甲基苯乙酮为原料,需要经历6步,最终收率19%。而我们采用发明的芳香羧酸直接脱氧碳碳偶联策略,可以从便宜的大化工原料,对甲基苯基酸出发,历经三步,以50%的总收率实现该药物分子的合成。

近期,南京大学化学化工学院黎书华课题组在计算驱动的合成化学中取得新进展:他们与程旭副教授课题组合作,通过量子化学计算、结合实验研究,发展了一种新的、无需金属参与的合成4-取代吡啶的方法,相关成果发表在美国化学会会志(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904)。

上述研究工作得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金委面上项目、国家千人计划、上海浦江人才计划、生命有机化学国家重点实验室及中国科学院的资助。

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该工作利用吡啶-硼自由基的双功能特性,提出了自由基加成/碳-碳偶联合成碳-碳键的新策略,为合成4-取代吡啶衍生物提供了一种新方法,拓展了硼自由基在合成化学中的应用。

可见光引发的生物大分子相容的脱硼炔基化反应

同时,该项合成技术可以应用于具有挑战的大环酮的合成,以中等收率得到18-20环的芳香环酮产物。由于其潜在的应用价值,相关技术已经申请专利保护。

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可见光/高价碘双催化体系下的炔酮化反应

谢劲与朱成建研究团队通过发展可见光与杂原子自由基的协同化学,成功解决了光催化体系中严重依赖底物自身氧化还原电势的不足,使得所发展的合成方法具有较好的普适性与通用性,该团队近一年来已在该领域发表多篇研究论文(Nature Commun. 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-06019-1; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3990;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10357)。这里利用可见光催化与膦自由基的协同,首次实现了芳香羧酸在温和条件下的直接C-O键活化,进一步丰富和发展了羧酸脱氧新化学,成功构建了一系列复杂,结构多样化的芳香酮数据库。

黎书华课题组博士后王国强为该论文第一作者。本工作得到了科技部、国家自然科学基金委等部门在资金上的支持。

在前期发展的可见光引发的生物大分子相容的脱硼炔基化反应基础上,陈以昀课题组进一步发现高价碘化合物在可见光引发的生物相容反应中具有独特的反应性质。烯基羧酸是一类稳定并具有良好生物相容性的自由基受体,但该类底物接受自由基进攻需要过渡金属活化羧基,同时需要加热或强氧化剂促进脱羧,从而限制了其化学选择性及官能团普适性。通过核磁实验及X射线衍射研究,环状三价碘化合物能够与烯基羧酸形成新颖的三价碘-烯基羧酸中间体,在室温中性水溶液中接受烷基自由基的进攻发生烯基化反应。该脱硼脱羧烯基化反应可应用于一级、二级及三级烷基硼酸进而生成芳基及酰基取代的烯烃,具有优秀的化学选择性及官能团普适性(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1881-1884)。

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(化学化工学院 科学技术处)

中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的陈以昀课题组致力于发展新的可见光引发的生物相容反应,近期发展了可见光引发的生物大分子相容的脱硼炔基化反应(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2280–2283)。硼酸能在中性水溶液中稳定存在,其较小的体积有利于用于生物分子的研究。该脱硼炔基化反应可应用于一级、二级及三级烷基硼酸,生成芳基、烷基及硅基取代的炔烃。该反应具有优秀的化学选择性,可以与含有烯烃、炔烃、醛、酮、脂、腈、叠氮、芳基卤素、烷基卤素、醇及吲哚等官能团的底物反应而无副反应的发生。此反应已被发展在中性水溶液中进行,并可与氨基酸、核苷酸、糖、核酸及蛋白质等生物分子相容,甚至在细胞裂解液中进行都不受影响。

上述研究工作得到了中组部青年千人计划、南京大学登峰人才支持计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等经费的资助。感谢化学化工学院和配位化学国家重点实验室在谢劲课题组建设初期提供的大力支持。同时也感谢南京大学博士研究生创新创意研究计划项目对张目亮博士研究生期间的资助。该团队长期诚邀海内外青年才俊加入,携手探寻合成的魅力,体味科研意蕴,感悟化学之美。

吡啶官能团是一类重要杂环结构,广泛存在于药物分子、功能材料中。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,适用范围受到各自特点的限制。因此,如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

生物体系富含氨基酸、核苷酸、糖、核酸、蛋白质等多种生物分子,在生物体系中进行的生物相容的成键与断键反应有助于在分子水平研究生物体系。生物相容的反应需要在中性水溶液中进行,并且需要具有优秀的化学选择性与生物分子的多样反应性官能团相容。相比于离子中间体反应,自由基反应受溶剂影响小并易于在水溶液中进行。然而,自由基反应的引发传统上需要高温或紫外光,这限制了其官能团相容性。近年来可见光催化领域的研究发现可见光催化可在温和条件下引发自由基反应,从而提供了发展生物相容反应的新思路。

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图1、 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

α-酮酸是一类广泛应用的稳定酰基前体,然而过渡金属的活化酮酸脱羧反应需要加热或强氧化剂。在上述研究基础上,陈以昀课题组研究发现,环状三价碘-酮酸中间体可以有效促进酮酸脱羧,并能进一步与三价碘-炔烃化合物反应实现炔酮化反应。该可见光/高价碘双催化体系下的炔酮化反应可用于合成炔酮、炔酯及炔酰胺,并具有优秀的化学选择性及官能团普适性。该反应目前已被应用于细胞裂解液中原位低浓度合成代谢型谷氨酸受体mGlu5的抑制剂,从而为其生物体系中的应用打下了良好的基础 (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7872)。

近日,南京大学化学化工学院分子与材料合成研究团队的谢劲课题组和朱成建课题组合作在可见光催化的芳香羧酸脱氧机制中取得重要突破,首次实现了芳香羧酸直接的脱氧碳碳偶联。该成果“A general deoxygenation approach for synthesis of ketones from aromatic carboxylic acids and alkenes”于2018年8月29日在著名综合期刊Nature Communications上在线发表。论文的第一作者是2016级博士研究生张目亮,谢劲副教授和朱成建教授为该论文的通讯作者。

2016年,黎书华课题组利用理论计算预测了双路易斯碱协同均裂硼-硼键产生吡啶-硼基自由基的方法。随后,他们与朱成建课题组合作通过实验验证了这种活化模式,并考察了该方法在不饱和化合物还原中的应用(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985)。计算结果表明,吡啶-硼自由基具有双功能特性:既可作为硼自由基参与还原反应,也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基这一奇特的双面性,黎书华课题组提出了通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶的新策略。量子化学计算预测该反应途径在热力学上是可行的。随后,他们与程旭课题组合作,通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验证实了这种新的反应机制。实验研究表明,以吡啶-硼自由基作为吡啶前体,以廉价易得的羰基衍生物(例如各种各样的醛、酮或芳香亚胺等)为官能团化试剂,可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性。他们还将该方法成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰。

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环状三价碘化合物参与的脱硼炔基化反应

受经典Wittig反应的启发,该团队发展了可见光催化的三苯基膦阳离子自由基协同芳香羧酸直接脱氧活化新机制,突破了在光催化中依赖底物自身氧化还原电势的局限性,具有非常广的底物普适性和官能团耐受性。而且,该催化体系对天然氨基酸,蛋白质,药物分子等生物分子还具有非常好的生物兼容性,进一步体现出其合成优越性。一系列复杂的芳香羧酸和烯烃都可以很好兼容,可以直接应用到在复杂天然产物分子的合成与后期修饰,提供了一种从芳香羧酸直接构建复杂芳香酮化合物的简便方法。

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芳香羧酸是一类廉价、易得、种类丰富的化工原料,通过对羧酸的活化官能团化可以快速丰富有机小分子化合物数据库。经过近十年的发展,钯、银、铜催化的脱酸偶联策略已经使芳香羧酸作为廉价的芳基源,而羧酸作为酰基源仍鲜见报道。我们经过计算发现,芳香羧酸的C-C和C-O键具有相似的键解离能(103 vs 102 kcal / mol),这给高选择性C-O键官能团化带来巨大挑战。无论在经典的有机教科书还是当代的有机合成前沿领域中,合成化学家们都需要先将芳香羧酸进行预活化,转变为相应的酰氯、酯、酸酐、酰胺等中间体,随后用于金属催化的各类偶联反应中来合成芳香酮类化合物。

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(化学化工学院 科学技术处)

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