教院王婷婷教授课题组在《Immunity》发布公文揭穿

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是大肠上皮黏膜在环境及遗传等多致病因素作用下发生的恶性转化。高度完整和调节完善的肠道免疫系统是维持肠道上皮黏膜功能正常及抑制肠道肿瘤发生发展的有效武器。而肠组织特异性免疫形成的关键因素是肠道免疫识别分子对肠道不同菌群及其代谢产物的反应。因此,探讨肠道微生物及其介导的免疫应答对于开拓免疫治疗在结直肠癌中的应用至关重要。

我校医学院王婷婷副教授在肠道共生真菌诱导肠道免疫平衡紊乱的机制研究中取得重要进展,相关成果“Dectin-3 Deficiency Promotes Colitis Development due to Impaired Antifungal Innate Immune Responses in the Gut”在线发表于Plos Pathogen。南京大学医学院王婷婷为第一作者,美国MD Anderson Cancer Center Dr. Xin Lin为通讯作者。

5月18日,我校贾鑫明课题组与清华大学林欣课题组合作在《自然-免疫学》杂志发表了题为“CARD9S12N facilitates the production of IL-5 by alveolar macrophages for the induction of type 2 immune responses”的文章,报道了CARD9基因S12N变异是变态反应性支气管肺曲霉菌病的易感基因,并阐明了该变异基因介导ABPA发病的分子机制。贾鑫明教授和林欣教授是本论文的通讯作者,贾鑫明和林欣共同指导的博士研究生徐霞和同济大学附属上海市肺科医院徐金富教授为本文的共同第一作者,同济大学为该论文第一作者单位。北京幸运28开奖官网 1北京幸运28开奖官网 2 ABPA的主要致病菌为烟曲霉菌 (Aspergillus fumigatus)。每天每人平均会吸入数百个烟曲霉菌孢子,在遗传易感个体中,烟曲霉菌经由机体呼吸道吸入后,可粘附于气道内过多的黏液中,诱发Th2介导的过敏反应。据统计,在慢性持续性支气管哮喘患者中,ABPA的患病率为1-12.9%;在重症支气管哮喘患者中,ABPA的患病率可高达38.6%;在肺囊性纤维化的患者中约为7-9%。迄今为止,ABPA的发病机制尚不完全清楚。 CARD9是C型凝集素受体通路下游的重要接头蛋白,通常情况下,机体通过CARD9激活经典的NF-κB信号通路,活化Th17和Th1细胞介导的适应性免疫应答发挥抗真菌感染。在与上海市肺科医院徐金富教授的合作中,贾鑫明和林欣课题组对ABPA临床患者进行CARD9基因组的筛查,发现ABPA病人固有免疫细胞中CARD9基因存在高频率的S12N突变,通过构建CARD9S12N基因敲入小鼠,发现该小鼠经烟曲霉菌感染后发生了非常类似于人ABPA患者的Th2细胞介导的超敏反应;进一步研究CARD9S12N基因敲入小鼠对烟曲霉菌感染的发病机制发现烟曲霉菌通过CLR受体激活巨噬细胞的非经典的NF-κB信号通路,RelB直接调控IL-5的表达,并激活嗜酸性粒细胞产生IL-4,从而驱动Th2细胞分化和过敏反应。同时,在携带CARD9S12N多态的ABPA患者外周血PBMC中,进一步验证了曲霉刺激能够激活RelB,并介导产生IL-5。该研究系统的阐明了CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制,从而将为ABPA的治疗提供新靶点和治疗策略。北京幸运28开奖官网 3 贾鑫明课题组专注于真菌感染的免疫识别和应答机制研究,林欣课题组一直研究CARD家族分子介导的NF-κB激活对免疫细胞活化的影响及机制。两个课题组对真菌感染的免疫反应机制有多年的合作研究,相关研究成果相继发表在《Nature Immunology》《Immunity》《Nature Medicine》《J Exp Med》等国际一流免疫学和基础医学期刊上。本项研究进一步阐明了CARD9S12N基因多样性在激活非经典NF-κB信号通路中的作用,该研究将为阐明天然免疫细胞在诱导过敏反应中的作用提供新的理论依据。 本研究受到国家优秀青年科学基金项目、国家自然科学面上项目和重点项目、清华大学免疫研究所启动经费、清华大学-北京大学联合生命科学中心和上海市领军人才等项目的经费支持。 原文链接:

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图1: 肠道真菌调控MDSCs参与结肠肿瘤发病的机制示意图

图2. 肠道共生真菌诱导肠道免疫平衡紊乱机制示意图

综上所述,本研究证实:在正常状态下,肠道共生真菌C.tropicalis可易位至肠道固有层,通过CARD9分子被宿主的天然免疫细胞----巨噬细胞识别清除。而在CARD9分子缺失时,增多的C.tropicalis 可促进髓系细胞向MDSCs细胞分化,并激活MDSCs的免疫抑制活性,从而促进结肠肿瘤的发生发展。该研究证实了CARD9介导的抗真菌免疫应答在维持肠道稳态和诱导肠道肿瘤中的重要作用,阐述了肠道共生真菌在结肠肿瘤发病中机制,对于临床结肠肿瘤的诊治具有重要的指导意义。

目前,肠道菌群对人类健康的影响备受关注。肠道菌群是指在人体肠道中存在的种类繁多、数目惊人的微生物群体。普遍认为,肠道菌群影响寿命、抵御感染以及参与代谢性疾病和癌症等的发生,但关于肠道共生真菌如何介导免疫失衡的研究尚无报道。

2018年9月18日,南京大学医学院王婷婷教授课题组和清华大学医学院免疫学研究所林欣教授课题组在Cell子刊 《Immunity》杂志在线发表题为 《The adaptor protein CARD9 protects against colitis-associated colon cancer by restricting mycobiota- mediated expansion of myeloid-derived suppressor cells》的研究论文。

(医学院 科学技术处)

(医学院 科学技术处)

王婷婷副教授2013年入选“南京大学优秀中青年教师境外研修计划”的资助,该研究是她2014-2016年在美国MD Anderson Cancer Center从事科研工作的部分成果。

2016年,王婷婷教授回国后继续同林欣实验室合作,进一步研究肠道真菌调控结肠肿瘤进展的分子机制,研究发现上述现象与髓系抑制性细胞密切相关。MDSCs是一类具有免疫抑制性的未成熟骨髓细胞,它们可通过抑制T细胞的活性促进肿瘤的生长。MDSCs增多导致的免疫抑制已成为肿瘤患者预后差、治疗效果不理想的重要原因。该研究发现在Card9-/-结肠肿瘤鼠中MDSCs的比例,尤其是粒样的髓系抑制细胞显著增多,且MDSCs对CD4 T细胞和CD8 T细胞的抑制能力显著增强。进一步的实验首次证实肠道真菌的刺激可以促进髓系细胞向MDSCs的分化,并激活MDSCs的免疫抑制活性。

本研究首次发现Dectin-3-/-鼠比野生鼠易于罹患急性肠炎,值得关注的是,Dectin-3-/-鼠肠道中真菌的数量,尤其是条件致病真菌C. tropicalis 的数量显著高于正常鼠;Dectin-3-/-鼠在肠炎诱导过程中予 C. tropicalis灌胃可显著加重炎性病变的程度,而给予氟康唑抗真菌治疗后,Dectin-3-/-鼠肠道炎性反应明显改善;进一步发现骨髓来源的固有免疫细胞—巨噬细胞可通过dectin-3识别并吞噬真菌,从而诱导机体的抗真菌免疫应答。本研究还发现Dectin-3-/-鼠中异常的免疫应答参与了肠道上皮细胞的修复和内稳态。Dectin-3属于C型凝集素样受体(C-type lectin receptors , CLRs)的家族成员,是介导机体抗真菌免疫的一类重要的模式识别受体。该研究证实了Dectin-3介导的抗真菌免疫应答在维持肠道稳态和诱导肠道炎症中的重要作用,阐述了肠道共生真菌在炎症性肠病发病中机制,对于临床相关疾病的诊治具有重要的指导意义。

肠道菌群是指在人体肠道中存在的种类繁多、数目惊人的微生物群体。普遍认为,肠道菌群参与炎症性肠病以及肥胖等代谢性疾病的发生,但关于肠道共生真菌介导的免疫应答是否影响结肠肿瘤的发生尚无报道。胱天蛋白酶募集域蛋白是一种表达于髓系细胞的接头蛋白,是C型凝集素样受体的下游分子。CARD9不仅能够识别细菌、真菌、病毒和内源性危险信号,还能形成CARD9-BCL10-MALT1信号复合体,是NF-κB和MAPK等炎症信号通路的上游分子,可促进巨噬细胞等产生和释放炎症因子,在真菌感染性疾病中发挥重要的作用。2013年,王婷婷入选“南京大学中青年优秀教师境外研修项目”,在MD Anderson Cancer Center 林欣教授实验室做博士后期间发现Card9-/-鼠比野生鼠易患炎症相关结肠肿瘤。值得关注的是Card9-/-鼠肠道中真菌的数量,尤其是条件致病真菌热带念珠菌(C. tropicalis)的数量显著高于正常鼠;Card9-/-鼠在肠道肿瘤诱导过程中予 C. tropicalis灌胃可显著加重炎性病变及肿瘤负荷,而给予氟康唑抗真菌治疗后,Card9-/鼠结肠肿瘤负荷显著减轻,提示在Card9-/-鼠中增多的肠道真菌促进了结肠肿瘤的进程。

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南京大学王婷婷教授与清华大学林欣教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、江苏省自然科学基金和中央高校基本科研业务费的支持,课题前期实验由NIH基金支持。

图1. Dectin-3 介导的抗真菌免疫应答参与肠道上皮细胞的修复。A. Clec4d-/-与野生鼠中急性肠炎模型中肠道组织HE染色图;B. Clec4d-/-与野生鼠中真菌荧光染色图;C-D. Clec4d影响了上皮细胞的迁移和修复; E. Clec4d-/-与野生鼠中急性肠炎模型中增殖及凋亡蛋白表达。

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